核心产品获FDA孤儿药认定！原基因泰克班底解锁靶向髓细胞的新型癌症免疫疗法| 独家专访廖晓伶
2020 年 10 月，Immune-Onc Therapeutics（下文称 “Immune-Onc”）的领先在研产品 IO-202 获得美国 FDA 孤儿药资格，用于治疗急性髓系白血病（AML）—— 一种医疗需求亟待满足的恶性疾病。获“孤儿药认定”有助于加速IO-202 推进全球市场。据介绍，这是一款靶向全新髓细胞免疫检查点 LILRB4 的单克隆抗体，在血液瘤和实体瘤中同时具有治疗潜力。
髓系细胞由造血干细胞分化而来，包括单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、以及肥大细胞等，它们在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。髓系细胞在肿瘤微环境中的大量存在，通常会介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长和转移。
“肿瘤免疫的下一个突破口”
“2016 年入局肿瘤免疫治疗是否起步有点晚？”
“当时肿瘤免疫疗法日渐成熟，两款 PD-1 产品相继获批，肿瘤免疫疗法显示出了巨大的潜力。我觉得肿瘤免疫治疗方兴未艾，真正的肿瘤免疫疗法才刚刚开始。我决定从全新的靶点入手，寻找肿瘤免疫的下一个突破口。” 廖晓伶对当时创业的契机感慨道。
有了创业的想法以后，她和多年好友余国良一拍即合，决定成立 Immune-Onc，开发 “First-in-Class” 肿瘤免疫疗法。
成立 Immune-Onc 以后，廖晓伶开始着手寻找研究项目。“2016 年，业界都在做围绕 T 细胞靶点的免疫抑制剂和激动剂。我的想法是我们的方向一定要有差异化，新药研发一定要以科学为依据。我当时阅读了大量科学文献，对肿瘤微环境中的髓系细胞很感兴趣，并决定以髓细胞表达的 LILRB 家族作为突破口，作为肿瘤免疫靶点。”
早在 1997 年，LILRB 受体首次被鉴定并发现。近年来，对于髓细胞免疫检查点的研究日益增加，在肿瘤微环境中起免疫抑制作用的 LILRB 受体作为一组极具潜力的肿瘤免疫靶点也逐渐得到越来越多的关注。
LILRB 家族和 LILRA 家族同属于白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）家族，前者为抑制性，后者为激活性。LILRB 家族包括 LILRB1-LILRB5 共 5 个 “成员”。其中，LILRB1 在髓系细胞、B 细胞、NK 细胞亚群和 T 细胞上面广泛表达，LILRB2-LILRB5 则主要在髓系细胞上面表达。
图 | LILRB 家族成员（来源：Cell Cycle）
目前，除 Immune-Onc 之外，默沙东、吉利德等制药巨头亦已开始布局靶向 LILRB 受体或通路的产品管线。
默沙东从美国纳斯达克上市公司 Agenus 引进了靶向 LILRB2 的抗体 MK-4830；MK-4830 与 “K 药” 联用的 II 期临床试验已经启动。今年 9 月，默沙东在投资者会议上公布推进一个靶向 LILRB4 的抗体进入临床 I 期阶段；今年 7 月，吉利德斥资 3 亿美元收购 Tizona Therapeutics 公司 49.9% 的股权，意在将后者一个靶向 LILRB1 和 LILRB2 配体 HLA-G 的抗体药收入囊中，当时这款在研药申报的 IND 刚得到 FDA 默许进入临床 I 期。
扩展实体瘤适应症，关注中国市场
成立四年来，Immune-Onc 一直围绕 LILRB 家族进行研发工作，其发展可以分为三步：一是与全球顶尖学术机构的科学家合作，在学术创新的基础上，依靠团队丰富的药物研发经验，全面加速下一代创新疗法的研发进程；二是针对医疗需求亟待满足的适应症，搭建多条首创新药产品管线；三是扩建核心能力和扩充资源，以推动多项临床试验，拓展实体瘤适应症，从而加速为患者开发更多的创新疗法。
廖晓伶告诉生辉，Immune-Onc 是全球最先针对 LILRB 受体家族开发创新药的生物制药公司之一，所以产品管线一开始的定位就是：“First-in-Class”，同时具有成为 “Best-in-Class” 的潜力。
据了解，该公司目前已经围绕 LILRB 家族开发了多条产品管线，包括单抗、双抗以及 CAR-T 细胞疗法，其领先在研产品则是靶向 LILRB4 的 IO-202 以及靶向 LILRB2 的 IO-108。
图 | 在研部分管线（来源：Immune-Onc 官网）
IO-202 和 IO-108 的潜力如何？
IO-202 是一款靶向 LILRB4 的单克隆抗体，在血液瘤和实体瘤中同时具有治疗潜力。其首选适应症是 AML，这得益于张成城团队在该领域的学术积累。张成城是美国著名的生物医学研究中心 —— 德克萨斯大学西南医学中心 —— 的终身教授，研究方向主要在阐释免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）在癌症和造血干细胞中的作用。他是 Immune-Onc 的科学顾问委员会成员，也是该公司的科学创始人。
2018 年，张成城、安志强和张凝艳领导的团队同 Immune-Onc 合作，一起在 Nature 上发表了重磅研究成果。他们发现 LILRB4 及其信号通路在 AML 发病过程中的免疫抑制和促进肿瘤浸润的作用，并且证明阻断 LILRB4 可以解除癌细胞对免疫系统的抑制，激活 T 细胞的杀伤性，并阻止 AML 病情恶化。
张成城曾在接受媒体采访时表示：“AML 的预后极差，在开展针对这类癌症的创新疗法的研发上，免疫抑制性微环境会是下一个前沿”。
AML 是一种髓系细胞恶性增殖造成的癌症，属于常见的血液恶性肿瘤，大约占全部急性白血病的 70％左右。AML 病情进展迅速，患者如未及时接受干预治疗通常会在数周至数个月内丧命。根据美国国家癌症研究所的数据统计，2020 年美国将有大约 20,000 例 AML 新增病例，且 5 年总体生存率低于 30％。AML 的治疗目前以化疗和靶向治疗为主；靶向药主要针对存在某种基因突变的患者。总体而言，当前的治疗方法的疗效比较局限。
廖晓伶介绍说，IO-202 可以同时逆转 LILRB4 在血液瘤中的两条信号通路：阻断 “不要杀我” 信号，激活 T 细胞；同时阻断 “别发现我” 信号，让肿瘤细胞暴露出来。此外，LILRB4 在血液瘤中专一地表达在癌细胞上，靶向 LILRB4 不会对不表达它的正常细胞造成损伤。
图 | IO-202 作用机制（来源：Immune-Onc 官网）
今年 10 月，IO-202 获得 FDA “孤儿药资格”，用于治疗 AML。获得该资格后，能享用的优惠政策包括：FDA 对临床研究的支持，特殊费用的减免，在美国上市后的七年市场独占权 —— 这些政策能加快 IO-202 后续的临床开发和未来的商业化。
廖晓伶告诉生辉，获得 FDA 孤儿药资格是 IO-202 的一个重要里程碑，有助于其加速进入美国市场，也证明了 Immune-Onc 的创新转化能力以及科学药物开发能力。
廖晓伶透露，IO-202 的临床 I 期已顺利开展，由 MD Anderson 癌症中心的 AML 专家 Courtney DiNardo 医学博士牵头，美国多个一流临床中心参与。同时，Immune-Onc 还发现 IO-202 在实体瘤中的潜力，正积极探索其与 PD-1/PD-L1 抑制剂或其它标准疗法联用在实体瘤中的疗效。
目前，Immune-Onc 对全球首创新药 IO-202 的布局，已形成 “产品即管线” 的势态。除此之外，Immune-Onc 还在开发针对 LILRB4 的双抗和 CAR-T 疗法。
图 | 全球首创新药 IO-202 的开发策略（来源：Immune-Onc）
IO-108 是 Immune-Onc 的另一款领先在研产品。这是一款靶向髓细胞免疫检查点 LILRB2 的抑制剂，现正处于临床申报研究（IND-enabling）阶段，Immune-Onc 计划明年第二季度向 FDA 递交 IND 申请。在实体瘤中，LILRB2 可以与肿瘤微环境中的相关配体 HLA-G、ANGPTLs 和 SEMA4A 相互作用，介导肿瘤免疫逃逸，促进肿瘤生长。
廖晓伶指出：“实体瘤中浸润着很多免疫细胞，其中最多的免疫细胞是巨噬细胞。在肿瘤微环境中浸润的巨噬细胞通常具有免疫抑制性。通过研发一种LILRB2特异抗体可以解除髓系细胞抑制性。我们发现IO-108在治疗实体瘤中具有很大的潜力，它能够激活肿瘤微环境中的髓系细胞，使其发挥抗肿瘤效果。”
此外，IO-108 可以对在肿瘤微环境中的免疫抑制性的髓系细胞重新编程，致使其表现出促炎症的表型，从而募集并激活 T 细胞。
图 | IO-108 作用机制（来源：Immune-Onc 官网）
关于公司的下一步布局，廖晓伶告诉生辉，Immune-Onc 现有的靶向髓细胞免疫检查点的产品管线同时关注血液瘤与实体瘤，产品开发定位是全球市场。她强调公司现在十分关注中国市场，下一步将会在中国展开布局，尽快推进产品在中国的临床试验，和与中国领军制药公司的合作。
根据 2019 年中国肿瘤登记年报数据，中国发病率最高的前 10 种癌症均为实体瘤，占全部癌症的比例高达 76.64%。廖晓伶指出：“肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌等实体瘤都是髓系细胞浸润性质的肿瘤，在肿瘤微环境中存在大量髓系细胞，靶向髓系细胞的免疫疗法有望为攻克实体瘤提供一种全新治疗方案。”
谈到 Immune-Onc 未来的发展规划，廖晓伶告诉生辉：“我们正在进行下一轮融资，通过借助资本的力量，为产品管线推进临床提速。我希望更多 Immune-Onc 研发的产品可以尽快进入临床试验及上市，加速为患者带来更多创新疗法。”
参考资料：
Xunlei Kang, Jaehyup Kim, Mi Deng, Samuel John, Heyu Chen, Guojin Wu,Hiep Phan & Cheng Cheng Zhang (2016) Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors: Immune checkpoint proteins and tumor sustaining factors, Cell Cycle, 15:1, 25-40, DOI:10.1080/15384101.2015.1121324